Equipes de desenhos animados se enfrentam no Looney Tunes Mayhem , cada uma competindo para ser a primeira equipe a coletar 5 pontos de vitória (PV).
Looney Tunes Mayhem é construído em torno do "Sistema Mayhem", um sistema de combate baseado em equipe personagem vs. personagem no qual o método mais direto para uma equipe ganhar VP é nocauteando seus oponentes. Os personagens usam itens e poderes para lutar contra o time inimigo, com o dano de batalha mudando a cada rodada com base no dado de caos. Quando um personagem é nocauteado, ele é removido do tabuleiro e seu oponente ganha VPs, com o personagem nocauteado retornando para jogar na próxima rodada.
Quando você não estiver lutando, você pode ganhar VPs de locais clássicos de desenho animado. O local "Poker Stars", por exemplo, permite que um personagem que se mova para lá tente a sorte; se você rolar uma estrela no dado de caos, seu time coleta um VP imediatamente. O local "Home Sweet Home" dá ao seu time um VP na primeira vez que ambos os personagens do seu time chegam lá. O local "Desert Road" dá entregas ACME, fornecendo aos personagens efeitos adicionais para fazer seus oponentes irem KABOOM!